El CSIC diseña una nueva estrategia experimental que permite eliminar proteínas implicadas en procesos patológicos - CSIC
MADRID, 6 May. (EUROPA PRESS) -
Los institutos de Química Avanzada de Cataluña (IQAC) y de Biología Molecular de Barcelona (IBMB), ambos integrados en el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), han llevado a cabo un estudio en fase preclínica por el que se ha desarrollado una estrategia que permite forzar la eliminación de proteínas que ayudan a los tumores a sobrevivir a la quimioterapia.
Este trabajo, que ha sido publicado en la revista especializada 'Nature Communications', abre, según sus autores, "una nueva vía para hacer frente a la resistencia a los tratamientos contra el cáncer, uno de los principales retos de la Oncología". Esta "supone una prueba de concepto de un nuevo mecanismo de degradación inducida de proteínas dañinas, que amplía la posibilidad de desarrollo de terapias más eficaces en el futuro", ha concretado.
"Nuestro estudio presenta una metodología experimental optimizada, alternativa a la vía convencional de degradación inducida", ha indicado el investigador del IBMB, Bernat Crosas, quien ha liderado esta investigación junto a la miembro del IQAC y del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD), Gemma Fabriàs, y el también integrante del IQAC, Jordi Bujons.
A juicio del primero de ellos, "este enfoque permitiría diseñar tratamientos más precisos contra enfermedades como el cáncer, así como superar o incluso revertir la quimiorresistencia en determinados casos". En este trabajo, en el que también ha participado personal investigador de la Universidad de Barcelona, los autores han indicado que las células "cuentan con una sofisticada maquinaria celular encargada de eliminar proteínas defectuosas o innecesarias, el sistema ubiquitina-proteasoma, que constituye una ruta de reciclaje de material proteico".
Precisamente en este proceso, "las proteínas que deben ser destruidas son 'etiquetadas' con una molécula, la ubiquitina, de forma que son reconocidas y destruidas por el proteasoma, un orgánulo que está presente en todas las células", han continuado, tras lo que han afirmado que, "en los últimos años, se han desarrollado nuevas herramientas, aun experimentales, para eliminar proteínas dañinas del organismo basándose en la intervención del proteasoma".
"Una de ellas son los llamados 'Protacs', moléculas diseñadas para desencadenar el proceso de etiquetaje de células diana con ubiquitina e inducir su destrucción", han proseguido, para agregar que, "sin embargo, este enfoque presenta limitaciones, ya que depende de mecanismos celulares muy específicos que no siempre funcionan correctamente".
En este contexto, la investigadora del IQAC y primera autora de este estudio, Mireia Casasampere, ha manifestado que "el proceso convencional funciona como un sistema de recogida de residuos: primero se etiquetan los 'residuos' con unidades de ubiquitina y, después, se transporta hasta la planta de reciclaje: el proteasoma". "Sin embargo, este sistema puede, en ocasiones, no ser del todo eficiente, ya que depende de varios pasos intermedios desde el etiquetaje de la proteína hasta su eliminación", ha aclarado.
ENVIARLAS AL PROTEASOMA
Ante ello, esta investigación busca esquivar la fase de etiquetaje y enviar las proteínas directamente al proteasoma. "En este caso, llevamos las proteínas directamente al sistema de reciclaje celular", ha incidido la investigadora del IQAC, Tania Roda, y es que se han diseñado y sintetizado nuevas moléculas de tipo 'Protac', capaces de dirigir hacia el proteasoma dos proteínas relevantes en cáncer, sin requerir la etapa intermedia de ubiquitinación.
Estas son 'IMPDH2', una enzima clave en la replicación celular y, por tanto, relacionada con el crecimiento tumoral, y 'CERT1', proteína y transportador lipídico implicada en procesos de muerte de las células tumorales. Así, las moléculas 'Protacs' diseñadas son modulares: una parte reconoce la proteína que se quiere eliminar ('IMPDH2' o 'CERT1'), mientras que la otra conecta con una partícula del proteasoma ('USP14') que regula su actividad.
"Son moléculas de alta afinidad que se enlazan a la proteína diana y la vehiculizan hasta el lugar preciso donde serán degradadas y destruidas", ha avanzado Farbriàs, en relación con un mecanismo de acción "más simple y eficiente" y cuyo resultado es "la inactivación de la célula tumoral, que no puede replicarse más, o bien la muerte celular por apoptosis".
Con todo ello, pruebas realizadas con células cancerosas "han demostrado la efectividad y el potencial de esta nueva estrategia de degradación dirigida, evitando algunas de las limitaciones de las tecnologías existentes, que dependen de mecanismos celulares específicos que no siempre funcionan correctamente en determinados contextos patológicos", han explicado los científicos.
De hecho, y según han expuesto, "los resultados sugieren que al eliminar 'CERT1', las células tumorales recuperan la sensibilidad a algunos tratamientos de quimioterapia". "Si se bloquea 'CERT1' en algunos carcinomas, la quimioterapia puede volver a funcionar", ha asegurado Crosas, quien ha añadido que los datos "son muy preliminares", pero "abren una posible vía para que los tumores vuelvan a responder a los tratamientos, reduciéndose la resistencia, un problema muy común en cáncer".
En este contexto, ha afirmado que, "en algunos tipos de cáncer, entre el 60 y el 90 por ciento de los pacientes pueden desarrollar resistencia a la quimioterapia, una situación que se puede agravar en casos de metástasis". Por ello, están centrados "en optimizar estas moléculas para mejorar su eficacia y especificidad, así como en explorar su aplicación en modelos más avanzados con vistas a una posible aplicación clínica".